Адамның тұқым қуалайтын аурулары

№ 12 Дәріс

Жоспары:

1. Тұқым қуалайтын аурулар, олардың жіктелуі.

2. Хромосомалық аурулар, олардың пайда болу механизмі.

3. Аутсомалық және гоносомалық синдромдар.

4. Хромосомалық аурулар, диагностикалау әдістері

5. Гендік аурулар, олардың пайда болу механизмі.

6. Адамның моногендік аурулары.

7. Адамның полигендік (мультифакторлық) аурулары.

8. Гендік ауруларды диагностикалау әдістері.

Әдебиеттер:

Генотиптің немесе тұқым қуалау материалдарының өзгеруіне байланысты қалыптасқан ауруларды тұқым қуалайтын аурулар деп атайды.

Адамның тұқым қуалайтын патологиясын жүйеге келтіру медициналық генетиканың ең күрделі міндеттерінің бірі.

Соған байланысты қазірге дейін тұқым қуалайтын аурулардың нақты классификациясы жоқ.

Бірақ, тұқым қуалайтын аурулардың этиологиялық факторлары мутация.

Мутациялар адам популяциясындағы полиморфтылықты және гетерогендікті арттырады.

Кей жағдайларда тіршілікке маңызды функцияларды зақымдап, ауруға алып келеді.

Сондықтан, тұқым қуалайтын аурулардың классификациясы мутациялардың классификациясына негізделген.

Тұқым қуалайтын аурулардың жіктелуі

Хромосомалық аурулар - геномдық және хромосомалық мутацияларға байланысты қалыптасады.

Жаңа туылған нәрестелер арасында хромосомалық аномалиялардың кездесу жиілігі 0,5% - 0,8% дейін.

Оның ішінде Даун синдромының әртүрлі популяцияда кездесу жиілігі 0,5% - 2,5%.

Осы аномалиядан 40% жуығы түсік болып түседі, 6% өлі туылады.

Егер, барлық тұқым қуалайтын ауруларды 100% деп алсақ, оның 35-40% хромосомалық аурулар құрайды.

Хромосомалық аурулардың жіктелуі

Хромосомалық аурулардың пайда болу механизмдері

Анасының жасы 36 – 45 жастан асқанда, мейоз процесінің бұзылуы (хромосомалар гаметаларға дұрыс ажырамайды).

Зиготаның бөлшектену кезінде митоздың дұрыс жүрмеуі (мозаицизм құбылысы байқалады).

Әкесінің жасы немесе әйел мен ер адамның жас айырмашылығының үлкен болуы.

Қоршаған орта факторларының жағымсыз әсері.

Геномдық мутацияға байланысты қалыптасқан аурулар:

Полиплоидия – 2п + п, абортустарда кездеседі, тіршілікке сыйымсыз.

Анеуплоидия –жеке хромосомалар санының ауытқуы.

Жиі кездесетін хромосомалық аурулардың негізінде анеуплоидия жатыр.

Мысалы, трисомия аутосомалар мен жыныс хромосомалары бойынша, моносомия Х-жыныс хромосомасы бойынша.

Аутосомалық трисомиялар 22 жұп хромосомаларда жүрген өзгерістерге байланысты қалыптасады.

Ең ірі 1-ші, 2-ші, 3-ші жұп

хромосомаларда жүрген аномалиялар өте қауіпті, ұрықтық дамудың алғашқы сатыларында тіршілігін жоюға алып келеді.

Аутосомалық аномалиялардың ең жиі кездесетіндері 13, 18, 21 жұп хромосомадағы трисомиялар.

Трисомия 13 –

Патау синдромы  

Кариотипі: 47,ХХ, 13+

47,ХУ, 13+

Кездесу жиілігі: 1 : 5000 - 1:7000

   Түрлері:

1. Трисомиялық - 3/4 бөлігі

2. Траслокациялық - 1/4 бөлігі

Сипаттамасы: бұл ауруларға микроцефалия, полидактилия, жырық ерін, тесік таңдай, қысық көз, эпикант, микрофтальмия, қысқа моиын, крипторхизм белгілері тән.

Ішкі мүшелерінде: мишықтың гипоплазиясы, жүректің қарынша аралық, құлақша аралық перделерінің дұрыс бітпеуі, бүйректің аномалиялары, несепағардың қосарлануы, асқорыту және жыныс жүйесіндегі ақаулықтар тән.

Кариотипі

Кариотипі

Трисомия 18 – Эдвардс синдромы

Кариотипі: 47,ХХ, 18+; 47,ХУ, 18+

 Кездесу жиілігі: 1:7000

Сипаттамасы: бұл ауруларға микроцефалия, шүйдесі шығыңқы, маңдайы тар, құлақтары өте төмен орналасқан, астыңғы жақ сүйектері және шайнау бұлшық еттері жетілмеген, емшек емуі қиын, қысқа мойын, крипторхизм белгілері тән.

Ішкі мүшелерінде: жүректің қарынша аралық, қолқа клапандарына, өкпе артериясында аномалиялар болады, қаңқа бұлшық еттерінің және тері асты май ұлпаларының гипоплазиясы байқалады.

А – Патау синдромымен Б – Эдвардс синдромымен

туылған баланың туылған баланың

сыртқы көрінісі сыртқы көрінісі

Трисомия 21 – Даун

синдромы

 Кариотипі: 47,ХХ, 18+

47,ХУ, 18+

 Кездесу жиілігі: 1:500 -

1: 700

 Түрлері:

1. Трисомиялық - 94%

2. Траслокациялық - 4%

3. Мозаицизмдік – 2%

Сипаттамасы: бұл ауруларға бойының аласа болуы, аяқ-қолы қысқа, басы домалақ кішкентай, шүйдегі жалпақ, көздері қысыңқы, эпикант, ауыздары жартылай ашық, тілдері үлкен аузынан шығып тұрады, еріндері қалың болуы тән.

Ішкі мүшелерінде: асқорыту, зәр шығару, жүрек-қантамырлар жүйелерінде ақаулықтар болады, естуі нашар, ақыл-есі дұрыс дамымаған.

Даун синдромына тән

кариотип

Даун синдромымен

ауыратын бала

Хромосомалық мутацияларға байланысты қалыптасқан аурулардың негізінде хромосоманың құрылымындағы өзгерістер жатыр:

Делеция - мысық айқайы синдромы

Транслокация – транслокациялық Даун синдромы.

Делеция:

Жыныс хромосомалары санының ауытқуына байланысты қалыптасатын синдромдар:

Трисомиялар

Моносомия

Полисомия

Трисомия ХХУ -Клайнфельтер синдромы

 Кариотипі: 47,ХХУ

 Кездесу жиілігі: 1:500 немесе

1: 1000

 Сипаттамасы: бұл аурудың белгілері жыныстық жетілу кезінде көрініс береді, бойы биік, аяқ-қолдары ұзын, бөксесі кең, иығы тар, көсе. Аталық жыныс бездері және жыныс мүшелері жетілмеген, бұлшық еттері дамымаған. Аналық жыныс гормондары бөлінеді, сондықтан әйелдерге тән белгілер қалыптасады, ақыл -есі кем.

Кариотипі

Моносомия ХО - Тернер-Шерешевский синдромы

Кариотипі: 45,ХО

Кездесу жиілігі: 1:4000 немесе 1: 5000

 Сипаттамасы: бойы қысқа 135-145, аяқ-қолдары қысқа, бөксесі тар, иығы кең, мойны қысқа қанат тәрізді қатпарлары бар. Құлақ пішіні өзгерген, денесінде қалдары көп, иегі кішкентай, бет пішіні «сфинкске» ұқсас болады, ақыл-есі кем, жыныс бездері толық жетілмеген, екінші реттік жыныс белгілері де дамымайды.

Тернер-Шерешевский

синдромына тән

алақан сызықтары

Моносомия ХО – Тернер-Шерешевский синдромы

Хромосомалық аурулардың диагностикасы:

Цитогенетикалық - кариотиптеу әдісі арқылы нақты диагноз қойылады.

Дерматоглификалық – қосымша әдіс, тері өрнектеріндегі өзгерістерді анықтайды.

Буккалді жасушаларда “Барр” денешігін анықтау.

Лейкоциттерде “барабан таяқшасын” анықтау

Гендік аурулар

Гендік аурулардың негізгі себебі ДНҚ құрылымындағы болатын өзгерістерге байланысты.

Қазіргі кезде 1500 жуық гендік аурулар анықталған.

Гендік ауруларды микроскоптың көмегімен зерттеп байқау мүмкін емес, себебі олар биохимиялық реакцияның өзгеруі нәтижесінде қалыптасады, сондықтан бұл ауруды зат алмасудың тұқым қуалау кемшіліктері деп атайды.

Гендік аурулардың классификациясы

Полигендік аурулар бірнеше геннің мутацияға ұшырауына, сыртқы орта факторларының әсеріне немесе ағзаның ауруға бейімділігіне байланысты қалыптасады.

Сондықтан, оларды мультифакториалды аурулар деп те атайды

Мысалы: эпилепсия, шизофрения, қант диабеті, гипертония, асқазанның жара аурулары.

Адамның мүшелері мен жүйелеріндегі инфекциялық созылмалы аурулардың 90% мультифакториальді аурулар болып табылады, олардың қалыптасуына жеке бір гендер мен сыртқы орта факторларының әсерін анықтап, генетикалық талдау жүргізу өте қиын мәселе.

Сондықтан осы ауруларды емдеуде және алдын алуда генетика үлкен үлес қоса алған жоқ.

Моногендік аурулар бір ғана геннің мутацияға ұшырауына байланысты қалыптасады. Олардың тұқым қуалауы Мендель заңдылықтарына сәйкес жүреді. Фенотиптік көрініс беруіне байланысты моногенді ауруларды екіге бөледі:

Ферментопатиялар (энзимопатия).

Гемоглобинопатиялар.

Ферментопатиялар – ағзада ферменттердің жетіспеуінен немесе болмауынан қалыптасады

Олар бірнешеге бөлінеді:

а) амин қышқылының алмасуының бұзылуы

б) көмірсулар алмасуының бұзылуы

в) липидтер алмасуының бұзылуы

г) металдар алмасуының бұзылуы

д) пурин мен пиримидин алмасуының бұзылуы

А. Амин қышқылы алмасуының бұзылуы. Бұл ең үлкен топ. Қазіргі кезде 60-қа жуық аурулар анықталды. Олардың барлығы аутосомды рецессивті тұқым қуалайтын аурулар. Кездесу жиілігі 1/10000 –1/100000.

Фенилкетонурия – бұл ауру алғаш 1934 жылы сипатталып жазылған, ал себебі 19 жылдан соң анықталды. Аурудың патогендігі ағзада фенилаламин қышқылын ыдырататын фенилаланин – 4-гидроксилаза ферментінің жетіспеуіне байланысты. Сондықтан фенилаланин тирозинге айналмайды да, қанда фенилаланин жиналып, нәтижесінде әртүрлі патологиялық құбылыстар пайда болады, аралық зат фенилпирожүзім қышқылының мөлшері зәрде артады. Нәресте қалыпты дені сау болып туылады, бірақ емшек емгеннен кейін, бірінші апталарда –ақ неврологиялық белгілер дами бастайды: қол-аяғы тырысып, бұлшықет тонусы жоғарылап, ал 4-5 айға келгенде, баланың ақыл есі кем, микроцефалия теріде, шашта, көздің нұрлы қабығында пигменттер азайып, олардың түсі бозғылт немесе ақшыл тартады.

Диагностикасы: ФКУ-дың диагнозын клиникалық белгілері кең түрде көрініс бермей тұрып-ақ қоюға болады, биохимиялық әдіспенен, онда зәрдегі фенилпирожүзім қышқылын FeCl3 қосу арқылы анықтауға болады. Микробиологиялық әдіспен (Гатри) алғашқы күндері-ақ, ал 2 айдан кейін қандағы фенилаланин мөлшерін анықтау арқылы қоюға болады.

Емдеу жолы: Баланың тамағының құрамында фенилаланин болмауы керек, емшекті емуді тоқтатады, диетатерапия қолданылады.

Альбинизм

Патогенезі: тирозинді меланинге айналдыратын тирозиназа ферментінің жетіспеуіне байланысты қалыптасады.

Клиникалық белгілері: теріде, шашта, көздің нұрлы қабығында пигменттілік азаяды немесе болмайды. Ультракүлгін сәулесіне өте сезімтал.

Кездесу жиілігі:1/5000 немесе 1/25000 әр түрлі региондарда. Басқа ферментопатияға жататын ауруларға қарағанда альбинизмде өнімдердің жетіспеуінен зат алмасудан аралық өнімдері жиналмайды. Сол себептен де альбенизмнің белгілері жаңадан туылған нәрестеде көрініс береді. Альбенизмнің 6 түрлі генетикалық формалары бар, кейбіреулері өте сирек кездеседі, ал жалпы және жеке дара (кей ағзалардың мүшелерінің бөліктерінде) альбенизм формалары жиірек кездеседі. Кейбіреулерінің клиникалық белгілері ерекше, онда жасы үлкейген сайын пигментациялар байқалады, жарақаттанған жерлерден қанның ағуы жоғарылайды

Алкаптонурия – патогенезі ағзада оксидаза ферментінің жетіспеуінен гомогентизин қышқылының ыдырауы бұзылады. Мұның нәтижесінде гомогентизин қышқылы көп мөлшерде дәнекер ұлпаның жасушаларында жиналып, теріні қоңырқай-сары түске бояйды. Ал біраз бөлігі зәрмен сыртқа шығады, ондай зәрді ыдысқа құйып қойса, ауамен әрекеттесіп қарайып кетеді.

Кездесу жиілігі: 3-5/1000000. Бұл аурудың ерекшелігі – аурудың белгілері 40-қа келгенде және одан асқанда байқалады. Аяқ-қол буындарында, омыртқа жоталарында, дененің дәнекер ұлпаларға бай бөліктерінде патологиялық белгілер дами бастайды.

Диагнозы: биохимиялық әдіс арқылы қойылады

Б. Көмірсулар алмасуының бұзылуы.

Галактоземия - патогенезі, ағзаға тағаммен түскен галактозаны глюкозаға дейін ыдырататын ферменттің болмауынан (галактоза 1-фосфатуридилтрансфераза). Соның нәтижесінде галактоза қанда, әртүрлі ұлпаларда, көздің қарашығында жиналады, біразы зәрмен сыртқа шығады.

Кездесу жиілігі: 1/35000 немесе 1/150000.

Клиникалық белгісі: Нәресте денесінің сары болуы, құсуы, ішінің өтуі, бұл құбылыстар нәресте ағзасының сусыздандыруға алып келеді, бірте –бірте ақыл-есінің дамуы кемиді, катаракта байқалады, бауырда, мида, бүйректе глюкозаны қолдану механизмі бұзылады.

Диагнозы: биохимиялық әдіс арқылы қойылады.

Емдеу жолы: диетотерапия, емшек емізуді тоқтатады, құрамында галактозасы жоқ тағамдарды береді.

Фруктозурия : патогенезі ағзада фруктозиназа ферментінің жетіспеуінен жеміс қанты фруктозаның ыдырауы бұзылады.

Клиникалық белгілері: дене құрылысының қалыпты дамуы бұзылады, ақыл-есі кемиді.

Диагностикасы: диагноз биохимиялық әдіс арқылы қойылады.

Емдеу жолы: диетотерапия.

В. Липидтердің алмасуының бұзылуы. Олар екіге бөлінеді:

Сфинголипидозаға – структуралық липидтердің алмасуының бұзылуы.

Қанның сары суындағы липопротеидтердің алмасуының бұзылуы.

Сфинголипидтердің алмасуының бұзылуы нәтижесінде олар көп мөлшерде түрлі ұлпалар мен мүшелерде жиналады. Мысалы мида, бүйректе, көкбауырда, сүйек майында, теріде, көздің нұрлы қабығында, бауырда, т. б. мүшелерде. Медициналық тәжрибеде мида жиналуы жиірек кездесіп, адам Тея-Сакс ауруына ұшырайды.

Клиникалық белгілері: ақыл-есі нашар дамиды, дене қимылдары бұзылады, сүйектері зақымданады.

Кездесу жиілігі: 1/300000.

Тея-Сакс ауруы еврей-ашкиндаздар арасында жиі кездеседі 1/3600. Барлық сфинголипидоздар рецессивті түрде тұқым қуалайды аутосомды немесе Х-хромосомасымен тіркес. Сфинголипидтер жүйке талшықтарының миелиндік қабықшасының құрамына кіретін негізгі компонент, сондықтан олардың тұрақты жаңарып отыруының бұзылуы, мизосомаларда олардың ыдырауы тіршілікке маңызды мүшелердің патологияға ұшырауына әкеледі, сонымен қатар мидың ақ пен сұр заттары да зақымдалады.

Липопротеидтер алмасуының бұзылуы – қан сары суындағы липидтер мөлшерінің артуына себеп болады, адам жүректің шиемиялық және атеросклероз ауруына (жасы 15-20 стенокардия, инфаркт миокардқа) шалдығады. Тұқым қуалау типі аутосомды – рецессивті.

Диагностикасы: биохимиялық әдіс арқылы қойылады.

Емдеу жолы: липопротеидтердің қан сары суында жиналуын диета сақтау арқылы қалпына келтіруге болады.

Металдардың алмасуының бұзылуы. Мұнда көбнесе К, Са, Р –дың алмасуының бұзылуы байқалады. Мысалы: мешел ауруының тұқым қуалау формасы ағзада арнайы ферменттің жетіспеуіне байланысты, бүйрек каналдарында фосфаттың кері сезілуінің бұзылуына байланысты қалыптасады. Бұл ауру жыныс Х-хромосомасымен тіркес тұқым қуалайтын доминантты генмен анықталады. Ағзада церулоплазмин ферменті жетіспесе мыстың ыдырауы мен тасымалдануы бұзылады, оның қандағы мөлшері артып түрлі ұлпаларда – бауырда, мида т.б. мүшелерде жиналып олардың қызметін бұзады. Оның нәтижесінде адам Вильсон-Коновалов ауруына ұшырайды.

Д. Пурин мен пиримидин негіздерінің алмасуының бұзылуы. Бұған бірнеше жақсы зерттелген ауруларды жатқызуға болады. Бұл ауруда болатын дефектілер ерекшелігін Леш-Найян синдромында көрсетуге болады.

Кездесу жиілігі: 1/300 000.

Тұқым қуалау типі х-хромосомасымен тіркес рецессивті белгі.

Патогенезі: ағзада гипоксантин –фосфорибозилтрансфераза (ГФРТ) ферментінің жетіспеуіне байланысты бос азотты негіздерден (А, Г, Ц, Т) нуклеотидтердің түзілуі бұзылады. Оның нәтижесінде несеп қышқылы түзіледі. Зәрмен ол қышқылдың біразы сыртқа шығады, ал қалғаны бүйректе жинналып бірте-бірте тасқа айналады.

Клиникалық белгілері: Нәрестенің кішкене кезінен дами бастайды, бұлшық еттің гипертонусы байқалады, рефлекторы қозғыштық жоғарлайды, нәресте өз-өзін жарақаттауы мүмкін, олигофрения байқалады.

Гемоглобинопатиялар. Бұл топтың аурулары гемоглобиннің құрылысын анықтайтын геннің мутацияға ұшырауына байланысты қалыптасады.

1. ОКА- мутацияға байланысты гемоглобиннің құрамындағы - тізбегінің құрылысы өзгереді, онда 6-шы орында глутамин қышқылының орнына валин қышқылы орналасады. Осының нәтижесінде эритроциттің пішіні өзгеріп, орақ тәрізденеді, О2 аз тасымалдайды, адам анемияға ұшырайды. Осы ауру бойынша гомозиготаларда (НвS НвS) анемияның ауыр формасы байқалып, олар жыныстық жетілгенге дейін қайтыс болады, ал гетерозиготалар сау (НвА НвS), гомозиготалы сау (НвА НвА) адамдардан ажырату қиын. Гетерозиготаларды тек О2 аз ортада ғана байқауға болады және ондай адамдар маляриямен ауырмайды.

Талассемиялар – алғаш Жерорта теңізінің жағалауындағы халықтарда анықталған. Гемоглобин құрамындағы мутацияға ұшыраған тізбекке байланысты, аурудың аты да солай аталады: - талассемия және - талассемия. Бұл аурулар аутосомды доминантты, тұқым қуалайтын генмен анықталады.

Клиникалық белгілері : сары аурудың белгісі және анемия байқалады, көкбауыр ұлғаяды. Гетерозиготаларда бұл белгілер тек субклиникалық жағдайда ғана байқалады.  - талассемия  - талассемияға ұқсас.  - талассемияның көрініс беру себебі, оның толық делециясына байланысты. -тізбегінің 4 түрлі көшірмесі бар (екі 1 және екі 2 тізбектері). Егер бір көшірмесінде делеция көрініс берсе ол байқалмайды, 2 түрінде көрініс берсе онда жеңіл түрі, 3 түрінде көрініс берсе онда ауыр түрі байқалады. 4 түрі де көрініс берсе онда ол ұрықтың өлуіне алып келеді (Нв4- водянка плода).

β-талассемияның да бірнеше түрі бар, олар мутациялар типіне байланысты.

1. β0 – талассемия, нонсенс мутациядан немесе сплайсинг кезіндегі мутациядан қалыптасады.

2. β+ – талассемия, геннің промоторлық аймағында болған мутацияға байланысты қалыптасады.

3. β – талассемияның өте сирек кездесетін түрі, фетальді гемоглобиннің ересек адамның гемоглобиніне ауыспауы (персистирование).

А – сфероцитарлық, б – нысана тәрізді, в – орақ тәрізді жасушалық анемия кездеріндегі эритроциттер

 Марфан синдромымен

ауыратын 9 жастағы қыз

баланың сыртқы көрінісі

1886 ж. В.Марфан сипаттап жазған.

 Кездесу жиілігі – 1: 10000 – 1:15000 

Тұқым қуалау типі –

аутосомды-доминантты

Сипаттамасы: бойы биік, арахнодактилия, көз бұршағында және аортасында ақаулықтары бар.

Бұл аурумен АҚШ президенті Авраам Линкольн, ұлы скрипач Николо Паганини ауырған.

Ахондроплазиямен

ауыратын адамның

сыртқы көрінісі

Кездесу жиілігі – 1: 100000

Тұқым қуалау типі –

аутосомды-доминантты

 Сипаттамасы:

Бойы аласа – 120 – 130 см.

Басы үлкен, шүйдесі шығыңқы, аяқ-қолы қысқа, ақыл-есі дұрыс.

Туа біткен гипертрихозбен ауыратын

адамның сыртқы көрінісі.

Гидроцефалия синдромы

а, б - ауру баланың бас бөлігіндегі, ми сауытының диспропорциясы, көздерінің қыли, маңдайының үлкен болуы байқалады.

Кездесу жиілігі – 1: 2000

Сипаттамасы: бас көлемінің ұлғаюы, ми қарыншаларының кеңеюі, ақыл-есінің дамымауы.

Этиологиясы мультифакторлы.

Кей жағдайларда бұл аурудың көрініс беруі эмбриопатияға және фетопатияға байланысты (токсоплазмоз)

Микроцефалия синдромдары

А – 4 жастағы ауру бала Б – 8 жастағы ауру бала

Кездесу жиілігі – белгісіз

Микроцефалияның шынайы түрі аутосомды-рецессивті түрде тұқым қуалайды, екінші түрі әртүрлі жағымсыз факторлардың миға зақым келтіруінен дамиды (токсоплазмоз, қызылша, босану кезіндегі травма, жатырішілік гипоксия, радиацияның ұрыққа әсері).

 Микроцефалия – хромосомалық және гендік ауруларда жиі кездесетін белгі.

 Микроцефалиямен ауру баланың бас бөлігіндегі, ми сауыты мен бет сүйегінің диспропорциясы байқалады. 

Гиподонтия – бір немесе бірнеше тістің болмауы және тістерінің пішіні аномальді.

Жырық ерін, тесік таңдай

Сиам егіздері

Аудиториямен кері байланыс

Хромосомалық аурулардың этиологиясы.

Гендік аурулардың этиологиясы.

Тұқым қуалайтые аурулардың диагностикасы.