ВИЧ И СПИД

Содержание

ВВЕДЕНИЕ
Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-ВИЧ-инфекция, в финале которой развивается смертельный синдром приобретенного иммуного дефицита (СПИД},является одним из опаснейших инфекционных заболеваний человека. Главная опастность ВИЧ-инфекции, определяющая ее социальное значение, — практически неизбежная гибель инфицированных в среднем через 10-11 лет после заражения ВИЧ. Начавшаяся в конце 70-х годов пандемия ВИЧ-инфекции, по оценочным данным Программы Организации объединенных наций по СПИДу (ООН СПИД) и Всемирной Организации Здравоохранения, к началу 2000 г. унесла жизни 16,3 млн жителей Земли. Еще 33,6 млн человек этому времени были инфицированы ВИЧ, и только в течение 1999 г. заразились 5,6 млн человек.
За последние 20 лет ВИЧ-инфекция медленно, но неуклонно проникала из первоначальных очагов — США и Центральной Африки — на все континенты и во все страны мира. Считается, что каждый сотый взрослый житель нашей планеты уже заражен ВИЧ. Для многих стран ВИЧ-инфекция превратилась в обычное и весьма распространенное заболевание. По данным Программы ООН СПИД, в ряде стран Центральной и Южной Африки до 15—20% взрослого населения заражено ВИЧ. Весьма часто ВИЧ-инфекция Врпается в странах Латинской Америки, Карибского бассейна и Юго-Восточной Азии (до 2% взрослого населения). Достаточно часто ВИЧ-инфекция встречается в США (более 0,5%) и в некоторых странах Западной Европы — Португалии, Испании, Франции, Швейцарии (0,3-0,5%).
Ведущий фактор, обеспечивающий биологическое «процветание» ВИЧ-инфекции, — многолетнее малосимптомное носительство ВИЧ с недоказанной и, безусловно, крайне редкой возможностью спонтанной санации биологического хозяина. В силу этого обстоятельтельства ВИЧ-инфицированный человек в течение многих лет остается источником ВИЧ-инфекции (чаще всего нераспознанным) и только потом неизбежно заболевает и погибает от СПИДа. Хотя способности ВИЧ к распространению довольно ограничены по сравнению с другими возбудителями, длительность существования источника инфекции обеспечивает видовое выживание вируса.
Из современных инфекций лишь туберкулез конкурирует с ВИЧ-инфекцией по своему значению. Однако заражение туберкулезом не обязательно приводит к гибели зараженного человека, и, кроме того существуют эффективные методы лечения, оставляющие для больных надежду на выздоровление. По своему глобальному зна¬чению ВИЧ-инфекция в настоящее время оставляет далеко позади даже такие, казалось бы более распространенные, болезни, как вирусные гепатиты, заболевание которыми во многих случаях, если не в подавляющем большинстве случаев, заканчивается выздоров¬лением и освобождением организма от возбудителя. Появление эффективных вакцин против вирусного гепатита В делает пер¬спективы борьбы с этой болезнью вполне определенными, в то время как перспективы создания вакцины против ВИЧ-инфекции остаются туманными.
Существенным достижением послетних лет было внедрение новых, перспективных методов комбинированной химиотерапии ВИЧ-инфекции. Некоторые исследователи даже приходят к выводу, что снижение в конце 90-х годов числа ежегодно регистрируемых в США и Западной Европе случаев СПИДа связано с применением новых методов терапии. И хотя исследования, посвященные клинической эффективности новых противоретровирусных химиопрепаратов, нельзя считать полностью завершенными.
1. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Впервые ВИЧ-инфекция была описана в своей финальной ста¬дии, получившей позднее название «синдром приобретенного им¬мунного дефицита» (СПИД) — Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), в «Еженедельном вестнике заболеваемости и смертности» от 05.06.81, издаваемом центрами по контролю за болезнями — CDC (США, Атланта) [1]. Несколько почти одновременно зарегистри¬рованных случаев пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши у молодых лиц, не имевших в анамнезе известных факторов, которые могли привести к снижению иммунитета, навели исследователей на мысль о наличии у них поражения иммунной системы неизвестной этиологии. Эти предположения были подтверждены иммунологи-ческими исследованиями. Для данного случая применили не очень подходящий и весьма расплывчатый термин «приобретенный им-мунодефицит», употребленный в том смысле, что первоначально заболевание отмечалось у взрослых, ранее здоровых людей. Особен¬ностью нового иммунного дефицита было то, что первоначальный круг проявлений оппортунистических заболеваний оказался доста¬точно узким, в связи с чем возникли подозрения в специфическом характере ингибирующего иммунитет фактора.
Так как было хорошо известно, что «приобретенные» иммуноде-фицитные состояния развиваются преимущественно под воздействи¬ем химических факторов или радиационного облучения, то перво¬начально причину СПИДа искали в этих направлениях. Попытки связать поражение иммунитета с мужским гомосексуализмом или наркоманией демонстрировали лишь отсутствие достаточной общей эрудиции исследователей, так как никогда ранее эти хорошо изу¬ченные биосоциальные явления не сочетались с развитием столь агрессивной и специфичной формы иммунодефицита. Более под¬робно мы анализируем эти теории, заслуживающие интереса только как историческая казуистика, в другой книге [2].
Предположение об инфекционной природе заболевания было высказано уже в июне 1982 г. на том основании, что большая часть больных СПИДом мужчин-гомосексуалистов в течение предшество¬вавших 5 лет имели половую связь с кем-либо из других известных больных с тем же заболеванием. Тогда же впервые была отмечена связь повышения риска заболевания с большим числом половых партнеров. К числу важнейших наблюдений, связанных с откры¬тием ВИЧ-инфекции, следует отнести также описание большого числа случаев «не вполне объяснимой известными причинами по¬стоянной генерализованной лимфаденопатии среди мужчин-гомо¬сексуалистов» — яркого симптома, который ранее не обращал на себя внимания исследователей [3].
Обнаружение больных СПИДом среди проживающих в США гетеросексуальных выходцев с острова Гаити поставило под со¬мнение однозначную связь заболевания с гомосексуализмом [2], а описание случаев СПИДа у больных гемофилией [3], болевших уже в 1980—1981 гг., заставило предположить передачу инфекци¬онного агента с препаратами факторов свертывания крови.
В 1982 г. были опубликованы первые статистические данные о случаях СПИДа в США с 1979 г. [2]. Увеличение числа случаев (в 1979 г. - 7, в 1980 г. - 46, в 1981 г. - 207 и в первой половине 1982 г. — 249) указывало на эпидемический характер заболевания, а высокая летальность (41%) среди этих больных показывала воз¬растающее социальное и экономическое значение заболевания.
В декабре 1982 г. было опубликовано сообщение [2] о случаях СПИДа, связанных с переливанием крови, что позволило сделать предположение о возможности «здорового» носительства (донором) инфекционного агента. В январе 1983 г. было сообщено [28] о СПИДе у 2 женщин, состоявших в половой связи с больными СПИДом, в связи с чем возникли догадки о возможной гетеросексуальной пере¬даче болезни. Анализ случаев СПИДа у детей [4] показал, что дети могут получить агент, вызывающий заболевание (наиболее вероят¬но, в перинатальном периоде), от инфицированной матери.
Открытие вируса, предположительно вызывающего СПИД (1983) [1], а затем и разработка серологических методов диагностики, регистрирующих состояние инфицированности этим вирусом (1984), позволили приступить к широкому изучению эпидемиоло¬гии заболевания, его распространенности и разнообразных клини¬ческих проявлений.
 2. ВОЗБУДИТЕЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ - ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (ВИЧ)
Вирус иммунодефицита человека (ВИЛ) относят к подсемей¬ству лентивирусов семейства ретровирусов [3]. Характерными осо¬бенностями ретровирусов являются уникальное строение генома иналичие обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полиме-раза). Наличие обратной транскриптазы или ревертазы обеспечи¬вает обратную направленность потока генетической информации: не от ДНК к РНК, а, наоборот, от РНК к ДНК. В связи с наличи¬ем фермента семейство и получило свое название (от англ. retro — обратно). Судя по хронологии публикаций, ВИЧ был впервые выделен в 1983 г. F. Barre-Sinoussi и соавт. [1] в лаборатории, ру¬ководимой L. Montagnier, из лейкоцитов крови парижского офи¬цианта-гомосексуалиста, у которого обнаруживалось стойкое уве¬личение лимфатических узлов нескольких групп, т.е. лимфадено-патия — симптом, который тогда еще не все исследователи однозначно связывали со СПИДом. Вирус был назван Limphadeno-pathy Associated Virus (LAV). Французские исследователи обмени¬вались материалами с американской группой, возглавляемой R. Gallo, который в скором времени опубликовал данные о том, что выделил сходный вирус от больного СПИДом и назвал его Human T-cell Limphotropic Virus Type III (HTLV-IH) — человечес-кий лимфотропный вирус третьего типа. Первенство в открытии возбудителя СПИДа длительное время оспаривалось двумя груп¬пами исследователей, в том числе по причине его коммерческого использования для производства диагностикумов, однако впослед¬ствии при молекулярном исследовании штаммов, принадлежавших обеим научным группам, выяснилось, что они использовали в про¬изводстве не только один вид, но и почти идентичные штаммы вируса, что не могло быть случайным совпадением. Произошла ли подмена штаммов ВИЧ случайно или преднамеренно, не смогло установить даже многолетнее судебное разбирательство. Судебная тяжба тенденциозно освещалась в прессе разных стран. По этой причине большая часть европейских ученых считают первооткры¬вателями ВИЧ французских исследователей, а большинство севе¬роамериканских — исследовательскую группу из США. Сами ис¬следователи в конце концов заключили соглашение о совместных правах на использование выделенных ими вирусов в коммерчес-ких целях.
Воспроизводство ВИЧ связано только с определенными клет¬ками. Считается, что вирус способен активно проникать в клетки, на поверхности которых находится рецептор CD4, с которым он взаимодействует. Этот рецептор несут в основном клетки, цирку¬лирующие в крови, лимфе и тканевой жидкости, а также относящи¬еся к неспецифическим элементам нервной ткани. Однако досто¬верными методами факт активной репродукции ВИЧ выявлен лишь в лимфоцитах и некоторых клетках макрофагально-моноцитарного ряда, что свидетельствует об обязательном участии этих клеток в развитии инфекционного процесса [3, 4]. In vitro вирус можно выделять и культивировать в культурах лимфоцитов и моноцитов человека.
В настоящее время выделяют два типа вируса — ВИЧ-1 и ВИЧ-2, различающиеся по своим структурным и антигенным ха¬рактеристикам. Имеются достоверные различия в течении забо¬левания, вызываемого этими вирусами. Течение инфекции, вы¬зываемой ВИЧ-2, считается более продолжительным. Среди ВИЧ-1 и ВИЧ-2 исследователи выделяют большое число генетически раз¬личных групп [4].
Жизненный цикл ВИЧ представлен на рис. 1. Полная вирус¬ная частица имеет сферическую форму, ее диаметр не превышает 100—120 нм. Вирион представляет собой сердцевину (cor), вклю¬чающую геном, внутренние белки р7 и р9 (цифра соответствует молекулярной массе в килодальтонах) и ферменты — обратную транскриптазу (димер из белков рбб и р51) и эндонуклеазу (р31). Сердцевина вириона имеет цилиндрическую или конусовидную фор¬му; ее образуют белки р18 и р24. Геном образуют 2 нити РНК, свя¬занные белками рб и р7. Капсид образует белок р24. Матриксный
белок pi7 формирует прослойку между сердцевиной вириона и внешней оболочкой. Наружная мембрана, или суперкапсид (env), состоит из двухслойной липидной оболочки, в которую интегри¬рованы различные белки человека, в том числе белки гистосовме-стимости первого и второго классов, что, видимо, обеспечивает ВИЧ антигенную маскировку (мимикрию). Суперкапсид прони¬зан 72 гликопротеиновыми шипами. Каждый шип состоит из 3 пар niHKonpoTeHHOBgp41 Hgpl20. Гликопротеины gp 120 локализованы в выступающей части шипа и взаимодействуют с молекулами CD4 на мембранах клеток. Гликопротеины gp41 располагаются внутри оболочки и обеспечивают ее слияние с клеточной мембраной. При попадании ВИЧ в клетку под действием фермента обратной транс-криптазы происходит образование ДНК ВИЧ, встраивающейся в ДНК клетки-хозяина, которая в дальнейшем начинает продуциро¬вать вирусные частицы [3, 4].
В геноме ВИЧ выделяют гены env, pol, gag, отвечающие соот¬ветственно за продукцию белков оболочки, ревертазы, ядерных структур, и некоторые другие гены: tat, rev, vif, vpr, vpu, nef. Геном ВИЧ-2 отличается от генома ВИЧ-1 структурой env и заменой гена vpu на vpx.
В геноме ВИЧ выделяют 9 регионов, каждому из которых отво¬дят определенные функции. Gag кодирует структурные протеины, pol — вирусные энзимы: протеазу, обратную транскриптазу и ин-тегразу, env — гликопротеины оболочки, tat, rev, vpr и nef регули¬руют жизненный цикл вируса, vif отвечает за способность ВИЧ к инфицированию, vfu — за сборку вирусных частиц.
Попавшая в кровоток вирусная частица может прикрепиться с помощью СОН-боковых цепей gpl20 к клеточным рецепторам CD4. В прикреплении могут играть роль и рецепторы хемокинов CXCR4 и CCR5.
После прикрепления gpl20 отодвигается, а гидрофобные концы gp41 проникают сквозь мембрану клетки и спирализуются, в ре¬зультате чего вирусная частица притягивается к поверхности клет¬ки и их поверхности сливаются. Двухцепочечная РНК проникает в клетку, и обратная транскриптаза катализирует синтез провирус-ной ДНК. Сначала образуется цепь нуклеотидов, состоящая из РНК и ДНК, потом с участием R-Nase H образуется одноцепочечная ДНК. Следующим этапом является образование двухцепочечной ДНК, интегрирующейся в ДНК клетки-хозяина с помощью фер¬мента интегразы. Вирусная ДНК становится матрицей, с которой списывается РНК, собирающая новую вирусную частицу. Этот про¬цесс во многом обусловливает протеаза вируса.
У ВИЧ отсутствуют специальные механизмы коррекции гене¬тических ошибок, поэтому он, как и другие лентивирусы, имеет выраженную наклонность к мутациям. Отмечено, что наиболее часты мутации ВИЧ, связанные с продукцией обратной транскрип-тазы. Особенно часты точечные мутации в виде замены одного нуклеотида другим, но и этого бывает достаточно, чтобы изменить структуру вирусного белка. Встречаются также включения новых нуклеотидов или их выпадения. Эти изменения дают еще более выраженные изменения в структуре закодированных белков.
Полный жизненный цикл вируса реализуется довольно быстро, всего за 1—2сут; в день формируется до 1 млрд вирусных частиц, поэтому за длительный период персистирования в организме мо¬жет накапливаться значительное количество мутантных вариантов ВИЧ [1].
Обнаружение рекомбинантных субтипов ВИЧ и эксперимен¬тальные исследования показали, что при встрече двух вариантов ВИЧ и более в одной клетке они могут обмениваться генетичес¬ким материалом (рекомбинировать), что является дополнительным механизмом изменчивости ВИЧ.
В результате изменчивости могут возникать штаммы, различа¬ющиеся по многим характеристикам, в том числе по устойчивости и восприимчивости к различным противоретровирусным агентам. Различают, например, штаммы, способные образовывать синци¬тий (агломерат клеток) и .....